Ty thể là cơ quan có mặt trong tất cả các tế bào có nhân với chức năng chính là sản xuất năng lượng dưới dạng ATP cho tế bào. So với DNA của nhân tế bào thì DNA của ty thể (mtDNA-mitochondrial DNA) dễ bị tổn thương do môi trường giàu chất oxy hóa phản ứng trong ty thể và do thiếu cơ chế sửa chữa hiệu quả. Những khiếm khuyết trong DNA ty thể dẫn đến nhiều căn bệnh nguy hiểm, thậm chí tử vong. Hiện tại quy trình điều trị bệnh ty thể còn hạn chế, do đó biện pháp hữu hiệu là tìm ra phương pháp phòng ngừa bằng cách loại bỏ khả năng truyền bệnh từ mẹ sang con.

1.      Bệnh về DNA ty thể
Theo Schon và cộng sự (2012) đến nay đã xác định có hơn 250 điểm đột biến trên ty thể. Các nghiên cứu dịch tễ học khác cũng ước tính có khoảng 1/500 các thể trong độ tuổi lao động có đột biến mtDNA và tần số khi sinh là 1/200 đối với 10 đột biến điểm mtDNA phổ biến nhất [1].  Bệnh ty thể thường ảnh hưởng đến các cơ quan có nhu cầu năng lượng cao như mô não, cơ, gan, tim, thận và thần kinh trung ương. Các bệnh được mô tả khá rõ dựa trên các biểu hiện lâm sàng, hình thái và hóa sinh, tuy nhiên bệnh nhân khó nhận ra do biểu hiện lâm sàng của bệnh rất biến đổi và khởi đầu bệnh diễn ra âm thầm, đặc biệt giai đoạn còn trẻ nhỏ. Một số triệu chứng của bệnh như: điếc, mù, tiểu đường, suy nhược cơ, suy tim, thận và suy gan. Ngoài ra, ngày càng có nhiều bằng chứng cho thấy đột biến DNA ty thể có mối liên hệ đến một số bệnh mãn tính như đái tháo đường, bệnh tim mạch và bệnh Parkinson. Ở trẻ em, kiểu hình phổ biến nhất là hội chứng Leigh và ở người trưởng thành là CPEO [2].
Các bệnh về đột biến DNA ty thể:
-          Hội chứng Leigh: bệnh gây ra bởi đột biến trên gen ATPasa 6. Người bệnh có biểu hiện đột biến thoái hóa tiến triển, biểu hiện sớm trong năm đầu tiên của trẻ, có tổn thương ở một hoặc nhiều khu vực của hệ thần kinh trung ương.
-          Bệnh viêm não tủy nhiễm acid lactic với các biểu hiện tương tự đột quỵ (MELAS): bệnh gây ra bởi đột biến A3243G. Bệnh có các triệu chứng đột biến thần kinh trung ương, mù, liệt nửa người.
-          Chứng động kinh co giật (MERRF): bệnh gây ra bởi đột biến A8344G, T8356C. Bệnh có biểu hiện tai biến, co giật.
Tại Việt Nam, nghiên cứu về các bệnh do đột biến DNA ty thể còn hạn chế, chỉ có một vài công trình nghiên cứu mang tính chất khởi đầu cho phát hiện bệnh ty thể ở mức độ gen và protein. Đối với con người, mtDNA là nhân tố di truyền theo mẹ, bởi tế bào noãn có chứa khối tế bào chất lớn và có chứa nhiều ty thể. Trường hợp mẹ bị đột biến mtDNA, thì người mẹ có khả năng truyền sang con và để con không bị bệnh là điều quan trọng trong lĩnh vực thụ tinh trong ống nghiệm (TTTON).
 
2.      Các phương pháp điều trị bệnh DNA ty thể trong kỹ thuật hỗ trợ sinh sản
Phương pháp chuyển nhân NT (Nuclear transfer) [3]
Chuyển nhân là phương pháp loại bỏ những ty thể gây bệnh có trong tế bào chất liên quan đến sự không đồng nhất của mtDNA và đảm bảo 100% sự có mặt của những tế bào chất có ty thể khỏe mạnh. Kỹ thuật này được thực hiện bằng cách chuyển nhân hay vật chất di truyền của người nhận (noãn có chứa nhiều ty thể bị đột biến) sang noãn đã loại bỏ nhân của người cho. Chuyển nhân có một số phương pháp như: chuyển spindle – MST (Spindle transfer), chuyển thể cực thứ nhất – PBT (polar body transfer), chuyển túi mầm – GVT (germinal vesicle transfer) hay chuyển tiền nhân PNT (Pronuclear transfer). Trong đó, cho đến nay chuyển tiền nhân và chuyển thoi vô sắc được nghiên cứu nhiều nhất trong việc ngăn ngừa bệnh từ mtDNA.
·         Phương pháp chuyển thoi vô sắc – ST (Spindle transfer)

Hình 1. Phương pháp chuyển thoi vô sắc

Với phương pháp này, thoi vô sắc của người nhận được chuyển vào noãn của người cho sau khi đã loại bỏ nhân, sau đó cho thụ tinh với tinh trùng của người cha bình thường và nuôi cấy phôi trong điều kiện môi trường nồng độ CO₂ 6%, nhiệt độ 37⁰C.
 
 
·         Phương pháp chuyển tiền nhân – PNT (Pronuclear transfer)
Phương pháp này khác với phương pháp chuyển spindle do noãn và tinh trùng của bố mẹ sẽ được thụ tinh và tạo thành hợp tử có tiền nhân (2PN), sau đó chuyển cả 2 tiền nhân này vào tế bào chất của người cho noãn đã được tiến hành loại bỏ nhân trước đó. Hợp tử này được nuôi cấy trong điều kiện thích hợp, tạo thành phôi để có thể chuyển lại vào buồng tử cung của người nhận.

Hình 2. Phương pháp chuyển tiền nhân

Phương pháp chuyển tế bào chất – ooplasm transfer [4]

 

Hình 3. Phương pháp chuyển tế bào chất (Chiaratti và cs., 2011)
 

Chuyển tế bào chất được giới thiệu vào cuối những năm 1990 [5]để tăng hoạt động của ty thể tại thời điểm thụ tinh với noãn. Trong phương pháp này, khoảng 5-15% tế bào chất từ noãn người cho (phụ nữ trẻ tuổi) chuyển sang noãn của người nhận. Lúc này, không chỉ có ty thể mà tế bào chất, RNA, protein, cơ chất năng lượng cũng được chuyển sang noãn người nhận. Việc chuyển tế bào chất đã mang lại thành công bằng việc sinh ra những đứa trẻ khỏe mạnh trong vô sinh và tăng cường khả năng sinh sản, tuy nhiên các nghiên cứu thành công về phương pháp này còn khá hạn chế. Nghiên cứu gần nhất của Chen và cộng sự (2016) có 13 đứa trẻ sinh ra từ việc chuyển tế bào chất (13-18 tuổi), sức khỏe bình thường; tuy nhiên có một số vấn đề nhỏ về da, hen suyễn và đau nửa đầu [6]. Đôi khi tế bào chất của người hiến tặng không đồng bộ với sự trưởng thành tế bào chất của người nhận. Đồng thời, ở những người phụ nữ lớn tuổi, việc thất bại TTTON có thể do bất thường trong quá trình phân chia nhiễm sắc thể nên việc chuyển tế bào chất thực sự không mang lại hiệu quả [5].
Truyền ty thể tự thân vào noãn – transfer of autologous mitochondria [7]

Đây là phương pháp áp dụng cho những người phụ nữ lớn tuổi có buồng trứng giảm về cả chất lượng và số lượng. Ty thể sử dụng được phân lập từ chính tế bào gốc noãn của chính họ. Ty thể này có chất lượng tốt và sẽ được bổ sung trong quá trình kết hợp noãn và tinh trùng. Nguồn ty thể được phân lập từ phần mô và vỏ buồng trứng của chính người phụ nữ này, phần mô vỏ buồng trứng được trữ lạnh, sau đó được rã đông mô và phân tách bằng enzyme. Ty thể được thu bằng phương pháp ly tâm và duy trì trong hệ đệm phù hợp. Nghiên cứu của Elena Labarta và cộng sự (2019) đã phân tích tác động của việc tiêm ty thể tự thân nhằm trẻ hóa tế bào và tạo nguồn năng lượng cho noãn trên nhóm đối tượng tiên lượng kém như thất bại nhiều chu kỳ IVF. Kết quả việc tiêm ty thể tự thân có vẻ như không cải thiện kết cục ở nhóm bệnh nhân này và không nên là phương pháp tiếp cận mới trong việc trẻ hóa buồng trứng ở bệnh nhân tiên lượng kém [7]. Phương pháp này giúp những người phụ nữ này hoặc những trường hợp tương tự có thể thu được những ty thể có chất lượng tốt, an toàn, ty thể của chính mình và có khả năng cải thiện chất lượng phôi và tăng tỷ lệ thành công trong chu kỳ điều trị IVF. Tuy nhiên, cần phải thực hiện trên mô buồng trứng để có thể thu được nguồn ty thể tự thân, và phương pháp trữ mô buồng trứng là một yếu điểm cũng như đây mới chỉ là nghiên cứu, thực tế sẽ tương đối khó về kỹ thuật thao tác.

Như vậy, chúng ta có thể khẳng định được vai trò của ty thể rất quan trọng trong hệ thống sinh học nói chung và trong tế bào nói riêng. Ty thể được xem là nhà máy năng lượng để tạo đủ năng lượng cho các hoạt động sinh học (tồn tại, sống và phát triển, sinh sản, ...) trong cơ thể được diễn ra một cách bình thường. Hơn nữa, ty thể còn đóng vai trò cực kỳ quan trọng trong noãn bào người nhằm cung cấp năng lượng cho các hoạt động sinh trưởng và hình thành nang noãn, quá trình thụ tinh tạo hợp tử và đặc biệt giúp cho quá trình phát triển phôi và làm tổ của phôi sau này. Hiện nay, các phương pháp điều trị bệnh ty thể còn chưa phổ biến do đòi hỏi kỹ thuật cao. Tuy nhiên, các phương pháp bước đầu cho thấy hiệu quả trong việc ngăn ngừa bệnh DNA ty thể từ mẹ sang con và cần được nghiên cứu nhiều hơn trong tương lai.

CVPH Lê Thị Thu Thảo_ IVFMD Tân Bình
 
TÀI LIỆU THAM KHẢO
[1]      M. R. Duchen, “Roles of Mitochondria in Health and Disease,” in Diabetes, 2004, vol. 53, no. SUPPL. 1.
[2]      E. Rinninella, M. Pizzoferrato, M. Cintoni, S. Servidei, and M. C. Mele, “Nutritional support in mitochondrial diseases: the state of the art,” Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., vol. 22, pp. 4288–4298, Jul. 2018.
[3]      C. L. et al., “Mitochondrial DNA disease: New options for prevention,” Hum. Mol. Genet., vol. 20, no. R2, pp. 168–174, 2011.
[4]      A. Yabuuchi et al., “Prevention of mitochondrial disease inheritance by assisted reproductive technologies: Prospects and challenges,” Biochimica et Biophysica Acta - General Subjects, vol. 1820, no. 5. pp. 637–642, 2012.
[5]      M. R. Chiaratti, F. V. Meirelles, D. Wells, and J. Poulton, “Therapeutic treatments of mtDNA diseases at the earliest stages of human development,” Mitochondrion, vol. 11, no. 5. pp. 820–828, 2011.
[6]      S. H. Chen, C. Pascale, M. Jackson, M. A. Szvetecz, and J. Cohen, “A limited survey-based uncontrolled follow-up study of children born after ooplasmic transplantation in a single centre,” Reprod. Biomed. Online, vol. 33, no. 6, pp. 737–744, 2016.
[7]      E. Labarta et al., “Autologous mitochondrial transfer as a complementary technique to intracytoplasmic sperm injection to improve embryo quality in patients undergoing in vitro fertilization—a randomized pilot study,” Fertil. Steril., vol. 111, no. 1, pp. 86–96, 2019.